Размер раковой клетки может быть связан с тем, насколько активно она размножается и противостоит неблагоприятным условиям. Исследователи Политехнического университета Виргинии обнаружили, что среди опухолевых клеток с удвоенным геномом меньшие по размеру варианты обладали более выраженными свойствами, способствующими развитию опухоли. Почему небольшой размер не обязательно делает клетку менее опасной и как опухоль использует соседние ткани — в материале «Известий».
Как в клетке появляется вдвое больше хромосом
Хромосомы — структуры, в которых упакована ДНК. Большинство клеток тела человека содержат два набора хромосом: один унаследован от матери, другой — от отца. Такое состояние называют диплоидным.
Перед делением клетка копирует свой генетический материал, чтобы затем распределить его между двумя дочерними клетками. Однако этот процесс может нарушиться: ДНК удваивается, а сама клетка не разделяется.
В результате возникают клетки с четырьмя наборами хромосом — тетраплоидные. В научных публикациях подобное событие обозначают аббревиатурой WGD, от английского whole genome doubling, то есть удвоение всего генома.
Для опухолевой клетки это серьезное изменение. Дополнительные копии наследственного материала способны влиять на ее дальнейшее развитие и переносимость последующих генетических нарушений. Удвоение генома связано с неблагоприятным течением ряда онкологических заболеваний, но не объясняет их поведение само по себе.
Ученые под руководством клеточного биолога Даниэлы Чимини решили проверить, какое значение имеют физические изменения после такого события: увеличиваются ли клетка и ее ядро пропорционально количеству ДНК и связано ли это с их поведением.
Почему ожидали увидеть крупные клетки
Если генетического материала стало вдвое больше, логично ожидать увеличения клеточного объема. Нередко так и происходит, однако раковые клетки не всегда следуют этой закономерности. Исследователь Мэтью Блумфилд получил тетраплоидные клетки из человеческих опухолевых клеток и вырастил клоны — группы потомков отдельных исходных клеток. Оказалось, что после удвоения генома их размеры различаются.
Часть клеток оставалась сравнительно небольшой, хотя содержала увеличенное количество генетического материала. Таким образом, одного знания о числе наборов хромосом было недостаточно, чтобы предсказать клеточный размер.
Команда изучала клеточные линии колоректального рака и рака молочной железы. Сопоставлялись крупные и небольшие варианты клеток с удвоенным геномом, их способность размножаться, проходить через модельные барьеры и формировать опухоли у мышей. Это позволило оценивать не только внешний вид клеток под микроскопом, но и конкретные свойства, связанные с опухолевым ростом.
Ученые объяснили устойчивость рака поджелудочной железы к лечению
Небольшие клетки оказались более приспособленными
В исследованных моделях меньшие по размеру тетраплоидные клетки в целом демонстрировали более выраженный опухолевый потенциал. Они быстрее размножались, обладали большей инвазивностью и лучше переносили некоторые лекарственные воздействия и клеточный стресс.
Инвазивность — способность проникать через окружающие структуры. В лабораторных опытах ее проверяют с помощью специальных барьеров, имитирующих компоненты тканей. Такие тесты помогают изучать поведение клеток, хотя сами по себе не доказывают, что у пациента обязательно появятся метастазы.
«Меньшие по размеру клоны более агрессивны. Они быстрее растут, обладают большей инвазивностью и лучше переносят распространенные противоопухолевые препараты и вещества, вызывающие клеточный стресс», — пояснил Блумфилд.
Еще один результат выглядел неожиданно: небольшой размер был связан с более точным прохождением митоза — процесса распределения хромосом при клеточном делении. То есть клетки с удвоенным геномом могли различаться и по тому, насколько успешно справлялись с последующим размножением.
В опытах на мышах небольшие тетраплоидные клеточные варианты также показывали более высокий опухолевый потенциал по сравнению с крупными. Наблюдения в нескольких клеточных моделях усилили интерес к связи между размером и агрессивностью.
При этом лабораторную устойчивость к определенным веществам нельзя приравнивать к доказанной неэффективности всех видов лечения у человека. Для таких выводов потребовались бы отдельные клинические исследования.
Опухоль меняет свое окружение
Другая работа той же группы, опубликованная в PNAS, была посвящена тому, как клетки с удвоенным геномом взаимодействуют с окружающей тканью. Опухоль не представляет собой скопление исключительно раковых клеток. В ней и рядом с ней находятся соединительная ткань, сосуды, иммунные клетки и различные молекулы. Вместе они образуют опухолевое микроокружение.
Злокачественные клетки способны менять это окружение, а оно, в свою очередь, влияет на рост и распространение опухоли. В экспериментах Virginia Tech сравнивали образования, полученные после введения мышам исходных диплоидных и недавно сформированных тетраплоидных клеток колоректального рака.
Со временем доля клеток с удвоенным геномом уменьшалась: в условиях живого организма они уступали в размножении диплоидным клеткам. Однако опухоли продолжали расти, причем темпы роста двух групп были сопоставимыми. Это заставило исследователей проверить, не помогают ли тетраплоидные клетки развитию опухоли другим способом.
Нашли ли такую связь у пациентов
Чтобы оценить значение размеров для человеческих опухолей, авторы работы Cancer Research обратились к The Cancer Genome Atlas — крупному проекту, объединяющему геномные, клинические и другие данные об онкологических заболеваниях.
Исследователи использовали информацию об удвоении генома, активности генов, исходах болезни и изображения образцов ткани. Важное уточнение: на диагностических препаратах измеряли размеры ядер опухолевых клеток, а не объем каждой клетки целиком.
В анализе опухолей с удвоением генома меньший размер ядер был связан с худшими показателями выживаемости. Это согласуется с лабораторными результатами и позволяет рассматривать размер как потенциально полезную дополнительную характеристику.
Ученые рассказали о связи района проживания со здоровьем после рака
Однако такая связь не означает, что по одному измерению можно предсказать судьбу конкретного пациента. На течение заболевания влияют тип опухоли, стадия, молекулярные особенности, проведенное лечение и другие обстоятельства.
Кроме того, речь идет о ретроспективном анализе уже собранных данных. Он помогает обнаружить закономерность, но еще не показывает, улучшит ли применение нового показателя решения врача в обычной практике.
Можно ли сделать из этого диагностический тест
Исследование дает основание проверить, поможет ли совместная оценка удвоения генома и размеров клеточных ядер точнее характеризовать опухоли. Но от перспективного признака до клинического инструмента остается несколько шагов. Нужно подтвердить результаты на независимых группах пациентов, определить надежный способ измерения и выяснить, дает ли показатель дополнительную информацию по сравнению с уже используемыми характеристиками.
Отдельный вопрос — насколько одинаково эта связь проявляется при разных заболеваниях. Эксперименты на нескольких клеточных линиях не делают ее универсальной для всех видов рака. Не установлено и то, можно ли безопасно использовать изменение клеточного размера как способ лечения. Тот факт, что небольшие клетки в исследованных условиях оказались более приспособленными, еще не означает, что их искусственное увеличение улучшит результаты терапии у пациентов.
Авторы продолжают изучать механизмы обнаруженных различий и данные человеческих опухолей. Их результаты показывают, что при анализе клеток с удвоенным геномом важны и генетические изменения, и физические характеристики, и взаимодействие с окружением. Именно сочетание этих факторов может объяснить, почему внешне похожие опухоли ведут себя по-разному.
Комментарии 0