Стимулы для чуда: как мышам отрастили отрезанные пальцы и возможно ли это для людей

Биологи смогли стимулировать регенерацию пальцев у мышей. Подхлестнутый лечением мышиный организм восстановил кости, сухожилия, связки и ткань сустава. Это, вероятно, самый впечатляющий пример регенерации у млекопитающих. Новое открытие может помочь сотням миллионов людей, пострадавших от тяжелых заболеваний и травм.

Стать саламандрой

Сколько ссадин, порезов, царапин и синяков было в вашей жизни? Если бы не способность к регенерации (восстановлению), на наших телах буквально не осталось бы живого места. Даже утраченный кончик пальца может отрасти — это хорошо известно нарушившим технику безопасности при работе на станке. Однако кончик пальца — это, по-видимому, и есть предел для человека и вообще млекопитающих. Палец, ампутированный ниже ногтя, уже не восстанавливается, о целой руке или ноге и говорить нечего. Да что там ампутация конечностей, если не восстанавливается даже ткань сустава, разрушенная банальным артритом.
Между тем есть животные, способные на настоящие чудеса самовосстановления. Ящерицы отбрасывают хвост и отращивают его заново. Некоторые рыбы и амфибии — например, саламандры — регенерируют целые конечности. Плоские черви и вовсе восстанавливают большие фрагменты тела.
Возможность восстанавливаться после настолько тяжелых травм очень полезна для выживания. Естественный отбор должен ее поддерживать. Почему же предки млекопитающих утратили эту сверхспособность? Точного ответа нет. Бросается в глаза, что способность к регенерации тем слабее, чем сложнее нервная система. Есть версия, что утрата впечатляющей регенерации а-ля саламандра — побочный эффект генов, отвечающих за развитие высших отделов мозга, в частности его больших полушарий. Млекопитающие дорого заплатили за свой интеллект. Если гипотеза верна, в эту часть ДНК очень опасно вмешиваться — по крайней мере, на этапе эмбриона.
Однако можно включить нужные механизмы не до рождения, а после травмы, и не во всем организме, а прямо в ране. Да и редактировать ДНК для этого не обязательно. В конце  концов, ген — это инструкция для клетки по синтезу белка. Нужный белок можно доставить на место травмы и вручную, как лекарство. Но какие именно белки для этого нужны? У человека более 20 000 генов, и почти каждый ген кодирует больше одного белка. Список белков, участвующих в регенерации, известен в лучшем случае приблизительно.
Важно не только что вводить в рану, но и когда. Конечность — сложный орган, состоящий из множества частей и тканей. Ее регенерация обязана быть многоэтапным процессом. Попытка, образно говоря, сначала наклеить обои, а потом оштукатурить стены не приведет ни к чему хорошему.
Удивительно, но авторы недавнего исследования добились весьма впечатляющих результатов, использовав всего два белка с интервалом в несколько дней.

Тренировка на мышах

Биологи экспериментировали на мышах, благо от 85% до 95% их генов совпадают с человеческими. Каждому мышонку на третий день после рождения ампутировали четыре пальца до середины средней фаланги. Половина ее, а также последняя (ногтевая) фаланга и соединяющий их сустав были отрезаны. После такой травмы пальцы никогда не восстанавливаются сами. Вместо этого клетки соединительной ткани — фибробласты — образуют рубец, закрывающий рану.
Иная картина возникает при потере кончика пальца — напомним, самой тяжелой из ампутаций, после которых возможно естественное восстановление как у мышей, так и у человека. В этом случае рану закрывает не рубец, а особая структура — бластема. Она образуется частично за счет миграции клеток, а частично за счет их экстренного размножения. Особую роль в бластеме играют стволовые клетки. Они размножаются, специализируются по разным тканям и в итоге формируют утраченную часть пальца. Регенерация конечности у саламандр тоже происходит с образованием бластемы.
Ампутировав пальцы так основательно, что бластема не образовалась естественным путем, экспериментаторы искусственно создали ее аналог. Как только рана чуть-чуть зажила, биологи ввели в нее белок под названием «Фактор роста фибробластов-2» (FGF2). Факторы роста — это обширный класс белков, влияющих на рост клеток, их размножение и специализацию стволовых клеток. Как явствует из названия, FGF2 действует прежде всего на фибробласты. Он предотвратил появление рубца и привел к появлению структуры, весьма похожей на бластему.
Несколько дней спустя ученые добавили другой фактор роста — костный морфогенетический белок-2 (BMP2). Он участвует в формировании кости и хряща. Результаты несколько различались у разных особей, но у самых удачливых за следующие 45 дней развилось нечто, весьма похожее на недостающий фрагмент пальца. Наросла отсутствующая часть средней фаланги. На месте полностью отрезанной последней фаланги тоже выросла кость. Между двумя фалангами появился сустав, и суставная полость была, как положено, выстелена хрящом. Сформировались связки, сухожилие и сесамовидная кость — небольшая, но необходимая часть сустава.
Правда, у мышей выросли далеко не точные копии удаленной половины пальца. Скорее это были ее несовершенные подобия. К тому же в статье нет ни слова о мышцах, нервах или кровеносных сосудах. Неясно, насколько они восстановились, но вряд ли авторы просто забыли о них сказать. Похоже, умолчание означает, что похвастаться нечем. Однако для лечения, использовавшего всего два белка, и такой результат поразителен. Две не слишком большие молекулы, стимулирующие рост фибробластов и костных клеток, не могут «знать», как устроен сустав, какой тканью его выстилать, где расположены связки и сухожилия. Очевидно, они сработали как спусковой крючок, активировавший спящие в мышином геноме программы. Учитывая схожесть нашей ДНК, естественно предположить, что подобные механизмы есть и у человека.
Теперь эти программы нужно тщательно изучить и научиться настраивать. Не обязательно сразу доводить их до той степени совершенства, при которой у ампутанта отрастает полноценный палец. По подсчетам Всемирной организации здравоохранения, более 500 млн человек в мире страдает остеоартритом. Если врачи научатся восстанавливать пораженные суставы, это уже будет огромным достижением. Еще один фронт — переломы костей, которые сегодня заживают медленно и мучительно. Любой, проведший месяцы на костылях, не отказался бы сократить этот срок.

Виды на всходы

Как еще можно стимулировать регенерацию конечностей у млекопитающих? Авторы обстоятельного обзора четырехлетней давности выделяют пять подходов. Первый — хирургическое вмешательство. Второй — воздействие электрических полей или электротерапия, давний и уважаемый метод лечения травм, в том числе и за счет регенерации клеток. Третий — усиление электрического потенциала на мембране клетки с помощью лекарств. Четвертый и самый экзотический — вмешательство в ДНК путем генной инженерии и селекции, и это уж точно нельзя применять к человеку. Наиболее перспективным авторы обзора называют пятый метод, о котором мы и рассказывали выше: биохимические сигналы клеткам. Эксперты особо выделяют уже упоминавшиеся семейства белков FGF и BMP.
Примечательно, что Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США уже одобрило белок BMP2 к применению в ряде случаев, а белок FGF2 сейчас проверяется в нескольких клинических испытаниях. Так что этим веществам практически открыта дорога в молодую и бурно развивающуюся область, которая называется регенеративной медициной. Но когда речь заходит о восстановлении целых пальцев и тем более конечностей, путь от предварительных исследований к терапии наверняка будет долог и тернист. Чтобы научиться управлять регенерацией таких крупных и сложных частей тела, нужно много времени и усилий.
Мнение редакции может не совпадать с точкой зрения автора